Erwähnt wird Saintes-Maries (so die Kurzform) erstmals bereits im 4. Jahrhundert als Sancta Maria de Ratis. Césaire von Arles vermachte diese Siedlung im Jahre 542 testamentarisch einem Kloster; danach wurde der Ort als Saintes Maries (oder Notre-Dame) de la Barque bezeichnet. 859/860 zogen Wikinger auf einem ihrer Beutezüge von hier aus Rhone-aufwärts bis in die Gegend von Valence. 869 nutzten auch die Sarazenen diese Gegend als Einfallstor für ihre Plünderung von Arles.

Im 14. Jahrhundert wurde Notre-Dame-de-la-Mer zur Wehrkirche umgebaut, die noch heute steht, und seit dieser Zeit wurde der Name Notre-Dame-de-la-Mer gebräuchlich. 1448 entdeckte man (angebliche) Reliquien der beiden Heiligen Marie Jacobé und Marie Salomé, die in der Folgezeit zu einem speziellen „Marienkult“ führten, zu dem auch Gläubige von weiter her pilgerten. Während der Französischen Revolution wurde dieser Kult verboten und die Kirche teilweise zerstört (1873 restauriert).

1838 nahm die Stadt ihren heutigen Namen an. 1924 entwickelte dort der französische Künstler Paul Hermann das Kreuz der Camargue. Bis heute finden zwei Wallfahrten nach Saintes-Maries statt, die am 24. Mai und Ende Oktober jedes Jahres zu Ehren der Marie Jacobé und der Marie Salomé abgehalten werden, im Mai zudem auch von Sara, der Schutzheiligen der Gitans (das sind hauptsächlich spanische Roma).