Arles hieß im Altertum Arelas oder Arelate (kelt. „Sumpfort“), wurde von den Galliern an Stelle des ligurischen Theline gegründet und von Gaius Julius Caesar 46. v. Chr. zur römischen Militärkolonie Colonia Julia Paterna Arelate Sextanorum gemacht.

Der Ort erhob sich bald zu hoher Bedeutung, wetteiferte mit Massilia (Marseille) im Handel und erreichte seine Blütezeit unter Kaiser Konstantin, der Arles vergrößerte, ausschmückte und den Beinamen Constantina gab. 395 wurde sie Hauptstadt Galliens. Im Jahre 402 wurde dann die Praefectura Galliarum, die oberste Behörde des römischen Westreiches, von Trier nach Arles verlegt.

In Arles kreuzte sich die Römerstraße Via Agrippa nach Lyon (Lugdunum) (und weiter nach Augusta Treverorum bis zur Colonia Claudia Ara Agrippinensium) mit der Via Aurelia, die Massilia mit Rom verband.

Arles wurde im 3. Jahrhundert Sitz eines Bischofs, im Jahr 400 Sitz eines Erzbischofs. Als Hauptumschlagplatz wurde es in der Folge von Westgoten und Sarazenen mehrmals erobert und zerstört, dennoch behauptete es lange seinen Glanz; seit 536 zum Frankenreich gehörig, wurde es 879 Hauptstadt des Königreichs Burgund und kam mit diesem 1033 zum Heiligen Römischen Reich. Seit 933 stand die Stadt unter der Herrschaft des Erzbischofs, wurde 1220 unabhängig von ihm und 1237 für nur zwei Jahre Reichsstadt. 1251 unterwarf sich die Stadt Karl von Anjou und fiel 1481 mit der Grafschaft Provence an Frankreich. Der Erzbischof wanderte später nach Aix-en-Provence ab. Arles war bis 1801 Bischofssitz.

In Arles fanden mehrere wichtige (arelatische) Synoden statt: so 314 gegen die Donatisten, 354 gegen Athanasius, 452 zur Regelung der Kirchen- und Klosterdisziplin, 475 gegen den Prädestinatianer Lucidus.